Мутации (от латинского mutatio – перемена) – это изменение генов и хромосом, проявляющееся в изменении свойств и признаков организмов. Описал их в 1901 году голландский учёный Де Фриз. Он же заложил основы и теории мутаций. Процесс образования мутаций во времени и пространстве называется мутагенез . Вещества, вызывающие мутации в клетках — мутагены.

В зависимости от происхождения различают спонтанные и индуцированные мутации.

Генеративные и соматические мутации.

Мутации могут возникать на всех стадиях развития организма и поражать гены и хромосомы как в половых клетках, так и в соматических. Поэтому по типу клеток различают генеративные и соматические мутации . Генеративные мутации происходят в половых клетках и в этом случае передаются следующим поколениям. Соматические мутации происходят в любых других соматических клетках организма; они провоцируют рак, нарушают иммунную систему, уменьшают продолжительность жизни. Соматические мутации не передаются по наследству. Большая часть канцерогенных веществ вызывает мутации в соматических клетках.

Спонтанные и индуцированные мутации.

Спонтанные мутации (самопроизвольное изменение в совокупности генов организма данного вида) – те мутации, которые возникают у организмов в нормальных природных условиях без видимых причин; они возникают как ошибки при воспроизведении генетического материала, поскольку редупликация не происходит с абсолютной точностью. Длительное время считалось, что спонтанные мутации являются беспричинными. Сейчас же пришли к выводу, что они являются результатом естественных процессов, протекающих в клетках. Они возникают в условиях природного радиоактивного фона Земли в виде космического излучения, радиоактивных элементов на поверхности Земли, радионуклидов в клетках организмов. Спонтанная мутация может возникнуть в любой период индивидуального развития и поразить любую хромосому или ген. Частота встречаемости спонтанных мутаций, например, 1:100000.

Индуцированные мутации возникают в результате действия мутагенов, нарушающих процессы, происходящие в клетке.

Если сравнить частоту спонтанных и индуцированных мутаций клеток организмов при обработке мутагеном и без него, то очевидно, что если частота мутаций повышается в 100 раз в результате воздействия мутагена, то одна мутация будет спонтанная, остальные индуцированные.

Факторы мутагенеза.

В зависимости от локализации в клетке различают генные и хромосомные мутации . Генные, или точечные, мутации заключаются в изменении индивидуальных генов (выпадение, вставка или замена одной пары нуклеотидов. Хромосомные мутации бывают нескольких видов и затрагивают:

изменение структуры хромосом (крупные перестройки в отдельных фрагментах ДНК):

Делеции (выпадение числа нуклеотидов);

Дупликации (повторение фрагментов ДНК, в результате чего происходит её удлинение);

Инверсии (поворот участка хромосом на 180 0);

Транслокации (перенос участка хромосомы в новое положение в той или уже другой хромосоме).

Мутации, поражающие структуру хромосом, называют хромосомными перестройками , или аберрациями.

изменение количества хромосом:

Полиплоидия (увеличение кратного набора хромосом);

Гаплоидия (уменьшение всего набора хромосом);

Анеуплоидия (нарушение нормального количества хромосом из-за добавления или удаления одной или более хромосом).

Мутации, затрагивающие изменение числа хромосом в клетках организма, называются геномными . Геном – совокупность генов организма данного вида.

Мутационные процессы происходят не только у человека, но и у животных и растений. Поэтому мы рассматриваем общие закономерности. Хромосомные аберрации встречаются у растений, животных и человека. Ведут к нарушению здоровья. Полиплоидия встречается чаще у растений, у животных и человека – редка (число хромосом может увеличиваться в 3, 4, 5 раз). Гаплоидия встречается также в основном у растений (около 800 видов растений имеют гаплоиды), у животных — очень редка, у человека неизвестна. Анеуплоидия часто встречается у растений, у животных и у человека. Делеции – наиболее частые и опасные формы повреждения хромосом для человека. Некоторые дупликации вредны и даже летальны. Повтор сегмента хромосомы может быть малым, касаясь одиночного гена, или большим, затрагивая большое количество генов. Могут быть и безвредные дупликации. Транслокации происходят в результате разрыва хромосом. Могут иметь размеры от небольших до значительных.

Мутации могут оказаться незамеченными, если они затронули второстепенные участки наследственных структур, но могут приводить к серьёзным расстройствам, вплоть до гибели организма.

Возникшие повреждения в ДНК не обязательно реализуются в мутации. Они могут бесследно исчезнуть, благодаря существующей в клетке эффективной системе восстановления генетических повреждений (репарации). Проявление мутантного гена может быть подавлено действием другого гена. В этом случае мутантный ген может передаваться из поколения в поколение и проявиться только в случае, когда в зародышевой клетке встретятся два идентичных мутантных гена. Некоторые мутации проявляются только в определённых условиях существования. Например, при определённой температуре культивирования мутантных микроорганизмов.

Спонтанные – это мутации, которые возникают самопроизвольно, без участия со стороны экспериментатора.

Индуцированные – это те мутации, которые вызваны искусственно, с использованием различных факторовмутагенеза .

Вообще, процесс образования мутаций называется мутагенезом, а факторы, вызывающие мутации, –мутагенами.

Мутагенные факторы подразделяются нафизические ,химические ибиологические .

Частота спонтанных мутаций одного гена составляет, для каждого гена каждого организма она своя.

Причины спонтанных мутаций не совсем ясны. Раньше считали, что их вызываетестественный фон ионизирующих излучений . Однако оказалось, что это не так. Например, у дрозофилы естественный радиационный фон вызывает не более 0,1% спонтанных мутаций.

С возрастом последствия от воздействия естественного радиационного фона могутнакапливаться, и у человека от 10 до 25% спонтанных мутаций связаны с этим.

Второй причиной спонтанных мутаций являютсяслучайные повреждения хромосом и генов во время деления клетки и репликации ДНК вследствиеслучайных ошибок в функционировании молекулярных механизмов.

Третьей причиной спонтанных мутаций являетсяперемещение по геномумобильных элементов , которые могут внедриться в любой ген и вызвать в нем мутацию.

Американский генетик М. Грин показал, что около 80% мутаций, которые были открыты как спонтанные, возникли в результате перемещения мобильных элементов.

Индуцированнные мутации впервые обнаружили в 1925 г . Г.А. Надсон и Г.С. Филиппов в СССР. Они облучали рентгеновскими лучами культуры плесневых грибов Mucor genevensis и получили расщепление культуры «на две формы или расы, отличающиеся не только друг от друга, но и от исходной (нормальной) формы». Мутанты оказались стабильными, так как после восьми последовательных пересевов сохраняли приобретенные свойства. Их статья была опубликована только на русском языке, к тому же в работе не использовались какие-либо методы количественной оценки действия рентгеновских лучей, поэтому она осталась малозамеченной.

В 1927 г. Г. Мёллер сообщил о действии рентгеновских лучей на мутационный процесс у дрозофилы и предложил количественный метод учета рецессивных летальных мутаций в Х-хромосоме (ClB ), который стал классическим.

В 1946 г. Мёллеру была присуждена Нобелевская премия за открытие радиационного мутагенеза. В настоящее время установлено, что практически все виды излучений (в том числе ионизирующая радиация всех видов – , , ; УФ-лучи, инфракрасные лучи) вызывают мутации. Их называют физическими мутагенами .

Основные механизмы их действия :

1) нарушение структуры генов и хромосом за счет прямого действия на молекулы ДНК и белков;

2) образование свободных радикалов , которые вступают в химическое взаимодействие с ДНК;

3) разрывы нитей веретена деления ;

4) образование димеров (тиминовых).

В 30-х гг. был открыт химический мутагенез у дрозофилы: В. В. Сахаров (1932 ), М. Е. Лобашев и Ф. А. Смирнов (1934 ) показали, что некоторые соединения, такие как йод , уксусная кислота , аммиак , способны индуцировать рецессивные летальные мутации в Х-хромосоме.

В 1939 г. Сергей Михайлович Гершензон (ученик С.С. Четверикова) открыл сильный мутагенный эффект экзогенной ДНК у дрозофилы. Под влиянием идей Н.К. Кольцова о том, что хромосома является гигантской молекулой, С.М. Гершензон решил проверить свое предположение, что именно ДНК является такой молекулой. Он выделил ДНК из тимуса и добавил ее в корм личинкам дрозофилы. Среди 15 тыс. контрольных мух (т.е. без ДНК в корме) не было ни одной мутации, а в опыте среди 13 тыс. мух было обнаружено 13 мутантов.

В 1941 г. Шарлоттта Ауэрбах и Дж. Робсон показали, что азотистый иприт индуцирует мутации у дрозофилы. Результаты работы с этим боевым отравляющим веществом были опубликованы только в 1946 г., после окончания Второй мировой войны. В том же 1946 г. Рапопорт (Иосиф Абрамович) в СССР показал мутагенную активность формальдегида .

В настоящее время к химическим мутагенам относят:

а) природные органические и неорганические вещества;

б) продукты промышленной переработки природных соединений – угля, нефти;

в) синтетические вещества , ранее не встречавшиеся в природе (пестициды, инсектициды и т.д.);

г) некоторые метаболиты организма человека и животных.

Химические мутагены вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации ДНК.

Механизмы их действия :

1) модификация структуры оснований (гидроксилирование, дезаминирование, алкилирование);

2) замена азотистых оснований их аналогами;

3) ингибиция синтеза предшественников нуклеиновых кислот.

В последние годы используют так называемые супермутагены :

1) аналоги оснований;

2) соединения, алкилирующие ДНК (этилметансульфонат, метилметансульфонат и др.);

3) соединения, интеркалирующие между основаниями ДНК (акридины и их производные).

Супермутагены повышают частоту мутаций на 2-3 порядка.

К биологическим мутагенам относятся:

а) вирусы (краснухи, кори и др.);

б) невирусные инфекционные агенты (бактерии, риккетсии, простейшие, гельминты);

в) мобильные генетические элементы .

Механизмы их действия :

1) геномы вирусов и мобильных элементов встраиваются в ДНК клеток хозяина;

Индуцированный мутагенез , начиная с конца 20-х годов XX века, используют для селекции новых штаммов, пород и сортов. Наибольшие успехи достигнуты в селекции штаммов бактерий и грибков – продуцентов антибиотиков и других биологически активных веществ.

Так, удалось повысить активность продуцентов антибиотиков в 10-20 раз, что позволило значительно увеличить производство соответствующих антибиотиков и резко снизило их стоимость. Активность лучистого гриба – продуцента витамина В 12 удалось повысить в 6 раз, а активность бактерии – продуцента аминокислоты лизина – в 300-400 раз.

Использование мутаций карликовости у пшеницы позволило в 60-70 годах резко увеличить урожай зерновых культур, что было названо «зеленой революцией ». Пшеница карликовых сортов имеет укороченный толстый стебель, устойчивый к полеганию, он выдерживает повышенную нагрузку от более крупного колоса. Использование этих сортов позволило существенно увеличить урожаи (в некоторых странах в несколько раз).

Автором «зеленой революции» считают американского селекционера и генетика Н. Борлауга , который в 1944 г., в возрасте 30 лет, поселился и стал работать в Мексике. За успехи в выведении высокопродуктивных сортов растений в 1970 году ему была присуждена Нобелевская премия мира.

Мутации, помимо качественных свойств, характеризует и способ возникновения. Спонтанные (случайные) - мутации, возникающие при нормальных условиях жизни. Спонтанный процесс зависит от внешних и внутренних факторов (биологические, химические, физические). Спонтанные мутации возникают у человека в соматических и генеративных тканях. Метод определения спонтанных мутаций основан на том, что у детей появляется доминантный признак, хотя у его родителей он отсутствует. Проведенное в Дании исследование показали, что примерно одна из 24000 гамет несет в себе доминантную мутацию. Ученый же Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5*10 -5 за поколение. Другой ученый Курт Браун предложил прямой метод оценки таких мутаций, а именно: число мутаций разделить на удвоенное количество обследованных индивидов.

Индуцированные мутации

Индуцированный мутагенез - это искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутации была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым. Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия. В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов, которые вызывали серьезные повреждения ДНК человека для целого ряда вирусов. Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить эндомитоз - удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом.

Мутационный процесс является главным источником изменений, приводящим к различным патологиям. Задачи науки на ближайшие время определяются как уменьшения генетического груза путем предотвращения или снижения вероятности мутаций и устранения возникших в ДНК изменений с помощью генной инженерии. Генная инженерия - новое направление в молекулярной биологии, появившееся в последние время, котоое может в будущем обратить мутации на пользу человеку, в частности, эффективно бороться с вирусами. Уже сейчас существуют вещества называемые антимутагены, которые приводят к ослаблению темпов мутирования. Успехи современной генетики находят применение в диагностики, профилактике и лечении ряда наследственных патологий. Так, в 1997 году в США была получена рекомбинативная ДНК. С помощью генной инженерии уже сконструированы искусственные гены инсулина, интерферона и других веществ.

Мутации могут возникать спонтанно или в результате индуцирования. В селекционных программах могут использоваться оба типа наследственной изменчивости.

Имеющаяся у кукурузы огромная естественная изменчивость возникла вследствие спонтанных мутаций, происходивших в течение бесчисленных поколений в прошлом. Значительная часть селекционной работы по кукурузе основана на использовании спонтанных мутаций, имеющих хозяйственное значение. В их число входят мутации, изменяющие набор аминокислот, например opaque-2, floury-2, и мутации, изменяющие тип крахмала - waxy и sugary 2 и т. д. Хотя у кукурузы накоплено большое число спонтанных мутаций, они обычно появляются недостаточно часто для того, чтобы обеспечить количество и типы изменчивости, необходимые в селекционных программах. Поэтому при попытке получения высокой частоты благоприятных индуцированных мутаций используются различные мутагенные агенты.

Спонтанные и индуцированные хромосомные аберрации в основном одинаковы. Однако для селекционера из всех типов мутаций наибольшую ценность имеют истинные изменения молекулярной структуры или истинно генные мутации. Несмотря на тщательно проведенные эксперименты, абсолютно убедительных доказательств появления индуцированных истинно генных мутаций у кукурузы не обнаружено.

Меллер в Техасе и Стадлер в Миссури, первыми исследуя действие рентгеновского облучения на растениях и животных, установили, что частота мутирования может быть резко увеличена. У растений мутации индуцировались путем обработки пыльцы, молодых зародышей или семян. Обработка включала рентгеновские лучи, ультрафиолетовые лучи, радий, температуру, электричество, иприт, химические вещества, гамма-облучение и старение семян.

Мутабильные системы могут использоваться в качестве инструментов для селекции растений. Мутабильная система содержит подобный гену компонент или контролирующий элемент, который модифицирует и контролирует действие генов. Доллингер разработал метод, который позволяет использовать мутабильную систему для селекции растений. Мутации могут быть доминантными или рецессивными. Он обрисовал метод для отбора устойчивых к стеблевой гнили растений в сбзданных инбредных линиях кукурузы и предположил, что этот же общий метод может быть использован для изменения действия генов в локусах, контролирующих другие признаки.

Рассел и др. получили сравнимые величины скоростей мутирования в длительно инбридируемых линиях, полученных и поддерживаемых при непрерывном самоопылении и отборе. В каждой из шести групп исследований материал состоял из 31 потомства, представляющего пять размножаемых по дихотомической схеме поколений. Оценка скорости мутирования была 2,8 мутаций на 100 исследованных гамет.

Балинт и Сутка сообщили об индуцированных мутантах инбредных линий кукурузы. Об изменениях среди длительно инбридируемых линий кукурузы сообщали Флеминг и др., Флеминг, Эль-Эрьяни и Флеминг, Хиггс и Рассел, Гроген и Франсис. О фенотипической стабильности систематических серий генотипов кукурузы-сообщили Роу и Эндрю. Гибридная выраженность мутаций, влияющих на количественные признаки в инбредных линиях, обсуждалась Бушем и Расселом.

Селекционеры кукурузы исследовали большое количество комбинаций генных мутаций, влияющих на свойства семян. О фенотипах зерен с несколькими генными мутациями и их взаимодействии сообщали Крамер, Пфалер и Вистлер и Крич. Гарвуд и Крич описали фенотипы зерен кукурузы, несущих от одного до четырех мутантных генов.

Смит и фон Борстель сообщали об индуцированных и генетически созданных механизмах получения доминантных летальных мутаций и о путях их использования для уничтожения или регулирования популяций вредителей. В их статье обсуждаются:

1. Индуцированная радиацией доминантная летальность.

2. Создаваемая доминантная летальность.

3. Контроль популяции при помощи индуцированной доминантной летальности.

4. Контроль популяции посредством создаваемой доминантной летальности.

5. Контроль популяции на базе индуцированной наследственной стерильности.

6. Контроль популяции на основе искусственной наследственной частичной стерильности.

7. Рецессивные условно летальные мутации.

8. Доминантные условно летальные мутации.

9. Условно летальные мутации: генетическая «бомба замедленного действия».

10. Кинетика уменьшения популяции при помощи мужской стерильности.

11. Специальные проблемы и условия.

Индуцирование генетических изменений улучшается при совместном использовании двух факторов: чувствительности методов обнаружения и выявления и эффективного применения вызывающих мутации агентов или мутагенов.

Первые эксперименты показали, что частота индуцируемых мутаций сильно зависит от дозы облучения: чем выше доза, тем больше частота мутаций. Эта связь между облучением и мутированием была интерпретирована в том смысле, что ген является «мишенью», а его мутации вызываются отдельными «попаданиями» радиации. Существуют доказательства того, что только одна теория мишеней далее не может удовлетворительно-объяснять эффекты радиации.

Мутагенные агенты и интерпретацию их действия обсуждали Сперроу, Ауэрбах, Хаас, Доудни и Када.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Спонтанный мутагенез , т.е. процесс возникновения мутаций в организме в отсутствие намеренного воздействия мутагенами, представляет собой конечный результат суммарного воздействия различных факторов, приводящих к повреждениям генетических структур в процессе жизнедеятельности организма.

Причины возникновения спонтанных мутаций можно разделить на:
экзогенные (естественная радиация, экстремальные температуры и др.);
эндогенные (спонтанно возникающие в организме химические соединения-метаболиты, вызывающие мутагенный эффект; ошибки репликации, репарации, рекомбинации; действие генов-мутаторов и антимутаторов; транспозиция мобильных генетических элементов и др.).

Основным источником спонтанных мутаций служат эндогенные факторы, приводящие к повреждению генов и хромосом в процессе нормального клеточного метаболизма. Результат их действия - ошибки генетических процессов репликации, репарации и рекомбинации.

К эндогенным факторам спонтанного мутагенеза относится и мутагенная активность специальных элементов генома: генов-мутаторов и эндогенных метаболитов.

Возникновение мутаций зависит от особенностей первичной структуры ДНК в месте перестройки, и ряд исследователей полагают, что повышенной эндогенной мутагенностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящиеся в состоянии изгиб. Именно такая конформационная структура ДНК свойственна: промоторным частям генов, местам начала репликации, местам контакта хромосом с ядерным матриксом, т.е. тем участкам ДНК, на которые воздействуют топоизомеразы, участвующие в процессах репликации, транскрипции, рекомбинации, в том числе, и негомологичной (незаконной). Результатом последней могут быть не только внутри генные мутации, но и крупные структурные перестройки хромосом (транслокации, инверсии и др.).

Генные мутации. Понятие о генных болезнях.

Генные мутации – изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена А на Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации) ДНК. Примеры: серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия.

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количества генного продукта;

отсутствие выработки первичного продукта;

выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.